Сучасні підходи до терапії розсіяного склерозу

23-24 січня в конференц-залі столичного Українського дому під егідою представництва «Медіал АГ» компанії «Сєроно" (Швейцарія) в Україні відбулася Міжнародна науково-практична конференція «Шляхи підвищення ефективності лікування розсіяного склерозу», що зібрала в якості доповідачів провідних вітчизняних і європейських вчених - фахівців у галузі розсіяного склерозу (РС), а в якості учасників - понад 60 невропатологів-клініцистів, найбільш активно займаються цією гострою медико-соціальною проблемою в різних регіонах України. Вітаючи учасників форуму керівник відділу спеціалізованої медичної допомоги Міністерства охорони здоров'я України Володимир Долот підкреслив, що вивчення РС почалося близько півтора століть тому, проте вчені всього світу так і не змогли знайти засіб, який би повністю виліковував це важке, грізне і таємниче захворювання. В останні роки відзначається збільшення захворюваності РС як у світі (сьогодні налічується більше 2,5 млн пацієнтів), так і в Україні (на диспансерному обліку перебуває близько 12 400 хворих). Беручи до уваги різноманіття клінічної картини захворювання, враховуючи значну кількість випадків, коли або неможливо остаточно верифікувати діагноз, або хвороба ще не проявила себе в повному обсязі, можна припустити, що таких пацієнтів у нашій країні значно більше (за оцінками фахівців, близько 50 тис. осіб). Крім того, останнім часом спостерігається «омолодження» РС, що тягне за собою зростання інвалідизації та смертності серед осіб працездатного віку, додаткові труднощі зумовлені високою вартістю діагностики і терапії захворювання (за приблизними підрахунками, вартість лікування одного хворого РС обходиться в 150 тис. Грн . на рік). Серед основних завдань охорони здоров'я В. Долот відзначив такі, як відпрацювання чітких стандартів діагностики РС в цілях якомога більш раннього виявлення захворювання, строгий диспансерний облік пацієнтів, впровадження в клінічну практику сучасних ефективних методів лікування і медикаментозне забезпечення пацієнтів. Проблема РС є не тільки медичною, а й соціальною: її ефективне рішення неможливе без участі держави, у зв'язку з чим сьогодні видається актуальним питання про створення національної програми з лікування РС, підкреслив представник МОЗ. З доповідями, присвяченими актуальним проблемам РС, виступили Степан Винничук, професор, завідувач кафедри нервових хвороб Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця, керівник Українського центру розсіяного склерозу, заслужений діяч науки і техніки України, Ігор Завалишин, завідувач відділу демієлінізуючих захворювань Інституту неврології РАМН (Москва, Росія), Наталія Волошина, професор, завідуюча відділом нейроінфекцій Інституту неврології, психіатрії та наркології АМН Україна (Харків), Ірина Григорова, професор, завідуюча кафедрою нервових хвороб Харківського державного медичного універститету, д-р Бернд Кізайер, співробітник кафедри неврології Університету ім. Генріха Гейне (Дюссельдорф, Німеччина), д-р Евальдас Бразайтіс, медичний менеджер регіону Цетральної та Східної Європи компанії «Сєроно" (Швейцарія), Олексій Бойко, професор кафедри неврології та нейрохірургії Державного медичного універститету (Москва, Росія), д-р Адріана Фіфікова, менеджер з неврології регіону Цетральної та Східної Європи компанії «Сєроно" (Швейцарія), д-р Остап КУПНОВИЦЬКЕ, голова представництва компанії «Медіа АГ» ??в Україні. ПРОБЛЕМА РС: STATUS PRAESENS OBJECTIVUSС середини ХІХ ст., Коли Ж.-М. Шарко (1825-1893) вперше описав клінічні (класична тріада симптомів - ністагм, інтенційний тремор, скандували мова) і патоморфологічні (досить точна гістологічна характеристика склеротичних бляшок) прояви РС і виділив його в окрему нозологічну одиницю, - людство намагається зрозуміти це захворювання, « складність »якого вже стала штампом, і винайти метод боротьби з ним. Наприкінці ХХ в. вивчення РС ознаменувалося успішними результатами: завдяки використанню сучасних науково-практичних підходів, упровадження методів нейровізуалізації (насамперед магнітно-резонансної томографії - МРТ), застосуванню нових лікарських засобів (ЛЗ) вдалося частково подолати раніше існуючий скепсис і песимізм щодо можливості ефективної курації хворих РС. Як зазначив професор С. М. Винничук в своїй програмній доповіді «Лікування РС: сучасні досягнення та реальність», докладно вивчений у своїх клінічних проявах і мінливому плині, сьогодні РС залишається одним з таємничих захворювань, навколо якого за півтори сотні років накопичилося безліч невирішених питань : невстановлена ??етіологія, складна сукупність до кінця неясних патогенетичних механізмів, обмежені можливості успішної терапії. Доповідачі на міжнародній конференції, присвяченій проблемам РС (зліва направо): Е. Бразайтіс, С. Винничук, І. Григорова, І. Завалишин, А. Бойко, О. КУПНОВИЦЬКЕ, Н. Волошина Незважаючи на зусилля дослідників, сьогодні етіологія РС остаточно не з'ясована і каузальної етіотропної терапії РС поки не існує. Протягом останніх років все більше прихильників знаходить мультифакториальная теорія етіології РС, згідно з якою у розвитку захворювання відіграють рівну роль як ендогенні (генетична схильність), так і екзогенні (персистуюча вірусна інфекція, деякі фактори зовнішнього середовища) чинники. Вважається, що первинний системний поштовх розвитку РС дає вірусний агент, який, потрапляючи в периферичну кров, активує аутореактівние Т-лімфоцити-хелпери двох основних субпопуляцій, що володіють CD-4 і CD-8 рецепторами (слід підкреслити, що зазначений ініціальний етап процесу активації відбувається на периферії). Активовані Т-хелпери CD-4 помилково розпізнають аутоантигени ЦНС (молекули мієліну) і розвивається патологічний імунну відповідь, при цьому відбувається експресія інтерлейкіну-2 і адгезивних молекул, інтенсивно виробляються цитокіни (в першу чергу інтерферон-g - Інт-g). Каскад зазначених перетворень обумовлює пошкодження гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ), через який активовані Т-клітини починають безперешкодно проникати в мозок і инфильтрировать периваскулярное простір, провокують адгезію молекул до ендотеліальних клітин судин ЦНС. Потрапляючи в ЦНС Т-хелпери додатково активуються місцевими аутоантигенами, що провокує розвиток розсіяних периваскулярних вогнищ запалення головного та / або спинного мозку, зорових нервів. Крім того, на цій стадії активовані Т-клітини стимулюють викид прозапальних цитокінів - інтерлейкіну-1, лимфотоксинов, Інт-g, фактора некрозу пухлини-a (TNF-a), які, в свою чергу, стимулюють В-лімфоцити, і відбувається індукція всього гуморального ланки патологічного імунної відповіді - активація системи комплементу, посилення вироблення аутоантитіл і утворення імунних комплексів. В результаті поглиблюється порушення проникності гематоенцефалічний бар'єр, додатково активуються гліальні і лімфоїдні клітини, астроцити і макрофаги, відбувається вивільнення протеїназ, вільних кисневих радикалів та оксиду азоту (NO). Це кульмінантний етап каскаду запальних реакцій в мозковій тканині: в результаті взаємодії NO і оксидантов в міжклітинному просторі відбувається надмірне накопичення глутамату, який є екзайтотоксіном (від англ. Excite - порушувати). Таким чином, NO є «посередником» між цитокінами і нейротрансмиттерами - імунної та нервової системами. Розв'язкою локального аутоімунного відповіді та місцевого судинно-запального процесу є вогнищева деструкція білків мієліну з пошкодженням мембран олигодендроцитов, що й обумовлює демієлінізацію, аксональную дегенерацію і подальше утворенню склеротичних бляшок. Таким чином, при розвитку РС мієлін є мішенню «дезорієнтованою» імунної системи, а в центрі судинно-запальної реакції знаходяться два взаємопов'язаних патобіохімічних процесу - оксидантний стрес і глутаматних нейротоксичность. ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ ПАТОГЕНЕТИЧНОЇ ТЕРАПІІПрофессор А. Н. Бойко ознайомив учасників конференції з російським досвідом індивідуального підбору патогенетичного лікування РС. Він зазначив, що протягом останніх років при вивченні взаємозв'язку між аутоімунних-запальним і нейродегенеративних компонентами патологічного процесу при РС особливу увагу приділяють останньому, який лежить в основі прогресуючої незворотною інвалідизації. Саме інвалідність є актуальним клінічної проблемою для неврологів усього світу. Лікування РС має бути спрямоване на зниження гостроти демієлінізуючого процесу, ефективне запобігання рецидивів, збільшення тривалості ремісій, уповільнення темпів інвалідизації, тобто на підвищення функціональної активності та поліпшення якості життя пацієнтів. Лікувати хворих РС слід тривало, практично протягом усього життя. Як свідчать результати епідеміологічних досліджень (Винничук С. М., Мяловицька О. А., 2001), тільки 15-17% усіх хворих РС щорічно проходять лікування в неврологічних відділеннях. Мабуть, це одна з основних причин того, що більшість (70,7%) пацієнтів є інвалідами I-II груп, з них у 25,4% відзначаються важкі наслідки захворювання (виражений неврологічний дефіцит, порушення зору), що зумовлюють залежність від сторонньої допомоги у повсякденному житті (тільки 14,9% обстежених зберігають працездатність). В рамках існуючої концепції патогенезу РС найбільш обгрунтованою є імунотерапія, спрямована на попередження деструкції мозкової тканини активованими імунокомпетентними клітинами і нейротоксическими речовинами, з використанням: препаратів і методів імуносупресії, які доцільно призначати в період загострення захворювання або при прогресуючому перебігу (глюкокортикоїдна пульс-терапія, цитостатики , плазмаферез), проте частота рецидивів і темпи розвитку захворювання при їх застосуванні не змінюються; препаратів імуномодулюючої дії, які збільшують тривалість ремісій і уповільнюють темпи прогресування РС. У їх число входять ЛЗ цитокиновой природи - інтерферон b-1а і інтерферон? b-1b, а також ЛЗ з антігенспеціфіческой імунної активністю - глатирамеру ацетат. Зазначені препарати відносяться до групи ЛЗ першого ряду для лікування РС. БЕТА-інтерферонотерапії - НОВА ЕРА В ЛІКУВАННІ РСПО думку професора І. А. Завалішина, що виступив на конференції з доповіддю «Механізми гетерогенного розвитку РС», найбільш значущим досягненням завершився в 2001 р «Десятиліття мозку» (ініційованого в США і активно підтриманого світової науково -медичне громадськістю) є результати досліджень, спрямованих на розробку і впровадження в клінічну практику нових ефективних методів терапії РС, завдяки яким захворювання з невиліковного перетворилося на курабельних, що в медицині трапляється вкрай рідко. Інтерферони являють собою видоспецифічі ендогенні глікопротеїни, які відносяться до групи універсальних медіаторів міжклітинної взаємодії - цитокінів. Розрізняють a-, b- і g-інтерферони. Препарати a- і b-інтерферонів надають противірусний, протизапальний і імуномодулюючий ефект, g-інтерферон є цитокіном, стимулюючим імунні (в тому числі іммунопатологичеськіє) антигенспецифической реакції. Першою молекулою інтерферону, яка продемонструвала ефективність цієї групи препаратів у лікуванні РС, був препарат інтерферону b-1b (Інтb-1b) Бетасерон компанії «Шерінг АГ». Молекулою другого покоління став інтерферон b-1а (Інтb-1а) Авонекс компанії «Біоген», який продемонстрував виражену клінічну ефективність при більш високому в порівнянні з Інтb-1b профілі безпеки. Препаратом третього покоління є РЕБІФ компанії «Сєроно". РЕБІФ НА СВІТОВИЙ АРЕНЕКак повідомила присутніх регіональний менеджер з неврології компанії «Сєроно" А. Фіфікова, спочатку молекула інтерферону b-1а була розроблена компанією «Сєроно", препарат передбачалося використовувати для лікування інших захворювань. Компанія «Біоген» придбала у «Сєроно" права на використання препарату для лікування РС, дала йому інше комерційне назву і сьогодні виплачує компанії «Сєроно" відрахування з кожної реалізованої упаковки Авонекса. Тим часом "Сєроно" продовжила пошуки у області клінічного застосування b-інтерферонів для лікування РС, і в результаті був розроблений препарат РЕБІФ. Завдяки рекомбінантної технології виробництва та ідентичності молекули людському інтерферону РЕБІФ проявляє максимальний терапевтичний ефект при низькій частоті виникнення побічних реакцій. Крім того, завдяки гліколізірованного структурі молекули досягаються високі показники біохімічної стабільності, що дозволяє випускати препарат в готових шприцах, що містять стандартний розчин. Для Інтb-1а взагалі і для РЕБІФ особливо характерно, що частота виникнення типових для інтерферонів побічних реакцій (локальні реакції, грипоподібні симптоми, міалгія, артралгія) знижується з плином часу їх використання. Між двома молекулами - Інтb-1а і Інтb-1b існує значна різниця. Інтb-1b синтезується клітиною E. coli і по амінокислотної структурі дещо відрізняється від людського глікопептидами, на відміну від нього Інтb-1а синтезується по рекомбінантної технології з клітин ссавців і практично ідентичний людському інтерферону. Цими особливостями обумовлені відмінності між двома різновидами b-інтерферону за двома основоположним критеріям: Біологічна активність препаратів: Інтb-1а в 14 разів активніше, ніж Інтb-1b, тобто 1 мкг Інтb-1а (РЕБІФ) еквівалентний 14 мкг Інтb-1b. Профіль безпеки - Інтb-1а набагато рідше викликає побічні ефекти. РЕБІФ ("Сєроно", Швейцарія) є 4-м за рахунком і на сьогоднішній день найсучаснішим препаратом b-інтерферону, представленим на світовому ринку. Протягом останніх 2-4 років препарат був зареєстрований більш ніж в 70 країнах і до початку 2002 став лідером ринку за кількістю застосовують його пацієнтів з РС. Регіональний медичний менеджер компанії «Сєроно" д-р? Е. Бразайтіс підкреслив, що РЕБІФ - перший і поки єдиний препарат, допущений на ринок США (березень 2002) зі зміною Orphan Drug Status (ODS) * препарату-попередника, оскільки РЕБІФ перевершив його за ступенем ефективності. За всю історію FDA зафіксовано 5 випадків подолання ODS, і тільки в одному з них у зв'язку з більш високою ефективністю. Після того як результати міжнародного багатоцентрового дослідження EVIDENCE (EVIDENCE Study Group. Neurology 2002; 59: 1496-1506) підтвердили перевагу РЕБІФ над Авонексом по терапевтичної ефективності при РС (свого часу Бетасерон також мав ODS, але поступився своїм місцем Авонексу у зв'язку з більш високою безпекою останнього). Незважаючи на те, що РЕБІФ позиціонується на ринку порівняно недавно, до теперішнього часу проведено кілька міжнародних багатоцентрових рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень (дані класу 1) з клінічного застосування препарату, результати яких дозволили дати відповідь на деякі принципові питання лікування РС. Дослідження PRISMS (PRISMS Study Group. Lancet 1998; 352: 1491-1497) проводилося протягом 4 років в 22 медичних центрах 9 країн за участю 560 хворих з РЗРС, стан яких було оцінено за розширеною шкалою ступеню інвалідності (РШСІ) не менш ніж у 5 балів. Результати дослідження свідчать, при введенні підшкірно (п / к) Інтb-1а (РЕБІФ) в дозі 22 мкг і 44 мкг 3 рази на тиждень веде до значного зниження темпів прогресування захворювання і вираженого зменшення МР-томографічних ознак ураження ЦНС у порівнянні із застосуванням плацебо (таблиця). Крім того, дане дослідження статистично достовірно підтвердило два важливих припущення: Таблиця Ефективність Інтb-1а РЕБІФ-44 (44 мкг 3 р / нед) і Інтb-1а порівняння (30 мкг 1 р / нед) порівняно з плацебо при терапії хворих з РЗРС протягом 2 років (EVIDENCE, 2002; PRISMS, 1998) Наявність прямого кореляційної залежності між величиною дози і характером відповіді: при введенні разової дози Інтb-1а 44 мкг (132 мкг / тиждень) спостерігається більш виражений терапевтичний ефект, ніж при введенні дози 22 мкг (66 мкг / тиждень), зокрема темпи інвалідизації по РШСІ на 1 бал сповільнюються на 32%; При рівних інших умовах, ніж раніше розпочато лікування Інтb-1а, тим воно ефективніше.