Мієлопроліферативні пухлини

 Під даним збірним терміном розцінюють групу пухлин системи крові -хронічні лейкозів, які розвиваються на рівні ранніх попередників мієлопоез, все потомство яких - гранулоцити, моноцити, ерітрокаріоціти, мегакаріоцити (але не лімфоцити) - належить до пухлинного клону. Разом з тим при таких лейкозах в більшості випадків безмежне розростання стосується переважно якогось одного або двох паростків, хоча при деяких захворюваннях цієї групи відзначається і трехростковой розростання, в даній ситуації необхідно говорити про «панміелозе». Найбільш типовими захворюваннями в даній групі лейкозів є хронічний мієлолейкоз, сублейкемічні мієлоз, еритремія, хронічний моноцитарний лейкоз, які, в свою чергу, поділяються на ряд форм, близьких за механізмом розвитку та клінічних проявів. Хронічний мієлолейкоз Хронічний мієлолейкоз - пухлина, що виникає з ранніх клітин, так званих попередниць мієлопоез, дифференцирующихся до зрілих форм. Клітинний субстрат лейкозу представлений зазвичай гранулоцитами, нейтрофілами. Захворювання проходить 2 стадії: розгорнуту доброякісну (моноклонового) і термінальну злоякісну (поліклоновую). Хронічний мієлолейкоз найбільш часто зустрічається в осіб 30-70 років; серед хворих відзначено переважання чоловіків. У 86-88% випадків хронічного мієлолейкозу відзначається поява зміненої Ш1 "-хромосоми (філадельфійської), яка присутня майже у всіх клітинах кісткового мозку -гранулоцітах, моноцитах, ерітрокаріоцітах і мега-каріоцітах. Хвороба виявляється на стадії повного поширення пухлини по кістковому мозку з обширним розростанням пухлинних клітин в селезінці, а часто і в печінці, особливо в розгорнутій стадії. Механізм розвитку розгорнутої стадії хронічного мієлолейкозу полягає у розвитку в першу чергу астенічного синдрому (слабкість, стомлюваність), обумовленого підвищеним клітинним розпадом, який в окремих випадках може супроводжуватися зростанням вмісту сечової кислоти в крові (гіперурикемія) і в сечі (гіперурикурія), появою каменів у нирках, але може бути обумовлений і особливостями продукції гранулоцитів, наприклад гістамінемія. При дуже високому лейкоцитозі, що досягає 5х 105 в 1 мкл і більше, можливе порушення кровообігу в першу чергу в головному мозку у зв'язку з застоєм лейкоцитів (в шлунково-кишковому тракті такі закупорки можуть ускладнитися кровотечею у зв'язку з подальшим розвитком ДВС-синдрому). Розгорнута стадія хронічного мієлолейкозу характеризується моноклональних мієлоїдних клітин, елементи нормального кровотворення практично витіснені: відсоток клітин з Рп "хромосомою в кістковому мозку становить близько 98-100%. Патологічна анатомія розгорнутої стадії хронічного мієлолейкозу характеризується розростанням мієлоїдної тканини в кістковому мозку з майже повним витісненням жиру в плоских кістках, появою кістковомозкового кровотворення в трубчастих кістках (епіфіз, діафіз), розростанням мієлоїдної тканини в селезінці, печінці. Практично скрізь є трехростковой розростання, різко переважає гранулоцитарний паросток. У кістковому мозку звичайно кілька збільшено вміст мегакаріоцитів; вони зустрічаються і в селезінці. лімфатичні вузли в розгорнутій стадії хвороби зазвичай не уражені лейкозним процесом. В окремих випадках в кістковому мозку може розвиватися миелофиброз, однак це частіше буває після тривалого лікування міелосаном. Лікування міелосаном досить швидко призводить жінок до аменореї (відсутність менструацій). Відзначаються структурні зміни в матці і яєчниках. Шкіра хворих, особливо жінок, які тривалий час приймали міелосан, має сірувато-коричневий відтінок. Як наслідок тривалого лікування міелосаном, можливий пневмосклероз. Печінка в більшості випадків мало инфильтрирована пухлинними клітинами. Клінічно початкову стадію хвороби визначити не вдається. Першим симптомом є нейтрофільний лейкоцитоз із зсувом до мієлоцитів і промиелоцитов при нормальному самопочутті хворого. З наростанням лейкоцитозу у хворих з'являються пітливість, слабкість, підвищена стомлюваність. Ці ознаки зазвичай з'являються вже при лейкоцитозі, що перевищує 20 х 103 - 30 х 103 в 1 мкл. Іноді першими симптомами служать тяжкість і невелика біль в лівому підребер'ї у зв'язку зі збільшенням селезінки. Якщо цитостатична терапія не проводиться, то хвороба поступово прогресує: наростає лейкоцитоз, збільшуються селезінка, печінка, погіршується самопочуття (слабкість, стомлюваність, пітливість). Спонтанне перебіг хронічного мієлолейкозу без цитостатического лікування в останні роки практично не спостерігається. В даний час нелікованих хворих з величезною селезінкою і високим лейкоцитозом зустрічаються рідко. Картина крові в розгорнутій стадії характеризується нейтрофільним лейкоцитозом із зсувом до мієлоцитів і промиелоцитов. Червона кров на початку хвороби істотно не змінюється; іноді в крові присутні одиничні ерітрокаріоціти. Кількість тромбоцитів в окремих випадках може бути знижено, частіше воно нормально. У 20-30% випадків із самого початку відзначається тромбоцитоз, який може досягати високих цифр: 1,5 х 106 - 2 х 106 в 1 мкл і більше. Без лікування лейкоцитоз неухильно зростає, кількість тромбоцитів або стабільно, або повільно збільшується. Кістковий мозок в розгорнутій стадії дуже багатий клітинними елементами. У кістковому мозку відзначається майже повне витіснення жиру переважно гранулоцитарних клітинами. При високому тромбоцитозі багато мегакаріоцитів. У мазку кісткового мозгапреобладают гранулоцити: співвідношення лейкоцитів і еритроцитів досягає 10: 1, 20: 1 і більше в результаті збільшення гранулоцитів. Будова клітин крові і кісткового мозку в розгорнутій стадії суттєво не відрізняється від норми. Лише в гранулоцитах нерідко буває убогість зернистості. Патологічний характер дозрівання клітин гранулоцитарного паростка в розгорнутій стадії хронічного мієлолейкозу проявляється зміною змісту азурофільних і специфічних гранул, іноді їх відсутністю, низьким вмістом мієлопероксидази в проміелоціти, мієлоцитів і в зрілих нейтрофілах, у ряді випадків присутністю в міелоціти поряд з ферментами гранулоцитарного ряду ферментів моноцитарного ряду. Зниження вмісту лужної фосфатази в зрілих нейтрофілах (іноді до нуля) є специфічною ознакою розгорнутої стадії хронічного мієлолейкозу. Вивчення хронічного мієлолейкозу в культурі показало ряд властивих йому регуляторних порушень. При хронічному мієлолейкозі дуже високий рівень гістаміну в сироватці, він вищий, ніж при будь-якій іншій формі хронічного лейкозу, що відбувається з клітки - попередниці мієлопоез. Одна з особливостей хронічного мієлолейкозу - підвищений вміст вітаміну В12 в сироватці крові і висока вітамін В12-зв'язує здатність сироватки. Це підвищений вміст вітаміну В12 в сироватці пояснюють високим рівнем транскобаламіна, одного з транспортних білків, який секретують клітини гранулоцитарного ряду. В лейкоцитарній формулі, крім омолодження складу гранулоцитів, може бути збільшений відсоток базофілів або еозинофілів, рідко і тих і інших одночасно («базофильно-еозинофільна асоціація»). Крім того, в крові можуть бути одиничні бластні клітини без ознак атипізму. В пунктаті збільшеної селезінки в розгорнутій стадії виявляється переважання мієлоїдних клітин. Поступово процес прогресує. Це виражається в повільному, але неухильному збільшенні селезінки, в поступовому наростанні лейкоцитозу, що вимагає збільшення дози міелосана, в деякому зниженні показників червоної крові та тромбоцитів. Розвиток термінальній стадії змінює всю клінічну і гематологічну картину хвороби. Якогось одного обов'язкового симптому термінальній стадії немає, так само як немає і обов'язкових поєднань ознак. Термінальна стадія лейкозу характеризується якісними змінами процесу. У цій стадії стають яскравими ознаки пухлинної прогресії, відсутні раніше. Зазвичай настає тромбоцитопенія, в ряді випадків спостерігається глибока лейкопенія, а бластоза крові ще немає. Найчастіше бластоз передує своєрідна «деформація» лейкоцитарноїформули -відсоток сегментів і паличкоядерних нейтрофілів зменшується, але збільшується відсоток мієлоцитів, промиелоцитов і бластних клітин. Гематологічні зміни в термінальній стадії частіше виявляються бластним кризом. Якогось певного рівня бластів, безсумнівно, відповідного термінальній стадії, немає. У дуже рідкісних випадках і в розгорнутій стадії зміст бластів може досягати 5-10% і навіть 15%. Криз характеризується наростанням змісту бластів у кістковому мозку і крові. Будова бластів у термінальній стадії змінюється порівняно з тією, що була у бластів у розгорнутій стадії: з'являються атипові форми з широкою цитоплазмою, з неправильними контурами ядра і цитоплазми. Морфологія бластного кризу відрізняється великою різноманітністю. Він може бути переважно мієлобластним, або міеломонобластний, або монобластний, або ерітробластним (картина гострого еритромієлоз), або мегакаріобластний. Цитохимический аналіз, як правило, дозволяє ідентифікувати бластні клітини, якими представлений криз. Владні клітини можуть містити ферменти ранніх стадій дозрівання гранулоцитарного ряду і одночасно ферменти моноцитарного ряду, що свідчить про їх приналежність до раннього потомству колонієутворюючих клітини культури (КУО-ГМ), до її диференціювання на мієлобласти і монобласти. Ерітробластіческого природу бластного кризу можна підтвердити і морфологічно, і за допомогою поєднання цитогенетичного аналізу з цитохімічним. Разом з бластних клітинами, що мають чіткі цитохимические ознаки родоначальників того чи іншого ряду, в крові та кістковому мозку знаходять і недиференційованої бластні елементи. В термінальній стадії іноді різко зростає відсоток базофілів; вони представлені переважно зрілими формами або молодими, аж до бластних форм із зернистістю, як у базофілів. Досить рідкісним варіантом є моноцитарний криз - поява і наростання числа зрілих, молодих і атипових моноцитів в крові та кістковому мозку. У зв'язку з порушенням кістковомозкових бар'єрів у термінальній стадії виявляють у крові осколки ядер мегакаріоцитів (в розгорнутій стадії вони з'являються вкрай рідко, лише при дуже високому рівні тромбоцитів) і багато ерітрокаріоцітов -міелемія. Найважливішим елементом термінальній стадії, незалежно від її морфологічної картини, є пригнічення нормального кровотворення. Саме гранулоцитопенія, тромбоцитопенія і анемія безпосередньо обтяжують стан хворих. У ряді випадків початок термінальній стадії супроводжується швидким збільшенням селезінки. При її пункції виявляють високий відсоток бластів. Якщо є дисоціація між бластозом в селезінці і кістковому мозку, де вміст бластів може бути і нормальним, то з'являються показання до видалення селезінки. У крові при цьому може бути високий бластоз в результаті виходу цих клітин з селезінки. Нерідко симптомом термінальній стадії стає збільшення печінки з розвитком в ній мієлоїдної тканини. Один з проявів термінальної стадії - виникнення лейкеміди в шкірі. Як правило, вони представлені бластних клітинами, проте зустрічаються (досить рідко) лейкеміди і з більш зрілих гранулоцитів - промиелоцитов, мієлоцитів аж до сегментоядерних. Лейкеміди шкіри виглядають злегка підводяться над поверхнею плямами коричневого або рожевого кольору (лейкеміди з зрілих мієлоїдних клітин не змінюють колір шкіри). Лейкеміди зазвичай щільної консистенції, на дотик безболісні. Поява лейкеміди, як правило, визначає термінальну стадію, так як відображає виникнення нового субклона клітин, позбавлених тканинної специфічності. Разом з тим зрелоклеточних лейкеміди можуть довго не трансформуватися в бластні. З'явилися в одному місці бластні лейкеміди схильні до метастазування по шкірі, а потім і в інші органи і системи. Останнім часом у зв'язку з продовженням життя хворих у термінальній стадії стала порівняно часто зустрічатися нейролейкемія, клінічно нічим не відрізняється від такої при гострих лейкозах. Іншим вогнищем росту клітин є лімфатичні вузли, де розвиваються пухлини типу сарком, в клітинах яких (бластах) виявлена ??Рп "-хромосоми. Поява саркомний лімфатичного вузла при хронічному мієлолейкозі зазвичай означає наступ термінальної стадії. Вогнища саркомний зростання в термінальній стадії хронічного мієлолейкозу можуть виникати в будь-якому органі, викликаючи порушення його функції, а також у кістковій тканині. Коли термінальна стадія починається з розростання бластів поза кісткового мозку, в ряді випадків вдається придушити цей якийсь час локальний процес або хіміотерапією, або променевою терапією, або видаленням селезінки і домогтися поліпшення , можливо, навіть тривалого. Однак це не означає, що пухлинна прогресія при хронічному мієлолейкозі пов'язана з селезінкою. Найважливішим і ранньою ознакою термінальної стадії і наближається бластного кризу є розвиток несприйнятливості до міелосаном. Нерідко на початку термінальній стадії міелосан веде до зниження кількості лейкоцитів, проте залишається збільшеною або навіть зростає селезінка або печінка. У цьому випадку вже з'являється разнокачественность лейкоцитів: одні придушуються міелосаном, інші до нього несприйнятливі. Така своєрідна «парціальна» стійкість до міелосаном іноді розвивається до виразних ознак бластного кризу. У 90% випадків у термінальній стадії хронічного мієлолейкозу виявляється анеуплоїдія; переважають гіпердіплоідние клони. Хронічний мієлолейкоз дітей розділяється на 2 форми - інфантильну, яка переважає у дітей молодше 3 років, і ювенильную, що зустрічається частіше після 5 років. Хронічний мієлолейкоз у дітей становить 1,5-3% всіх лейкозів. Інфантильна форма хронічного мієлолейкозу відрізняється від хронічного мієлолейкозу дорослих рядом особливостей: відсутня Рп "-хромосоми, хоча можливі інші неспецифічні хромосомні аномалії, в еритроцитах значно підвищений вміст фетального гемоглобіну: його рівень досягає 100% (при нормі менше 2%). У крові при інфантильною формі хронічного мієлолейкозу відзначаються тенденція до тромбоцитопенії вже в розгорнутій стадії хвороби, нерідко моноцитоз і ерітрокаріоцітоз, підвищення відсотка незрілих форм. У сироватці та сечі значно підвищений вміст лізоциму. У клінічній картині при інфантильною формою спостерігаються лімфаденопатія, тоді як селезінка нерідко лише помірно збільшена, висипання на обличчі, підвищується сприйнятливість до інфекції. Інфантильна форма хронічного мієлолейкозу тече несприятливо, середня тривалість життя не перевищує 8 місяців. Ювенильная форма характеризується наявністю Рп "-хромосоми в мієлоїдних клітинах; вона мало відрізняється від хронічного мієлолейкозу дорослих, хоча у дітей і при цій формі нерідко в розгорнутій стадії виявляється лімфаденопатія і збільшення не тільки селезінки, але і печінки. Форма хронічного мієлолейкозу без Рп "-хромосоми зустрічається у дітей і дорослих хворих. Вона відрізняється несприятливим перебігом і малої середньою тривалістю життя хворих. Несприятливий прогноз має хронічний мієлолейкоз з Рп" хромосомою, що протікає з тенденцією до тромбоцитопенії вже в розгорнутій стадії або з високим вмістом мієлоцитів або базофільних клітин на периферичної крові (при помірному підвищенні рівня лейкоцитів). Слід виділяти хронічний мієлолейкоз з Рп "хромосомою у осіб старше 60 років. Нерідко він розвивається повільно, хворі живуть довго. Лікування В розгорнутій стадії в даний час основним засобом лікування є міелосан (Мілеран, бусульфан). Застосовують малі дози препарату - 4-6 мг / сут. Від лікування великими дозами відмовилися у зв'язку з труднощами контролю за лікуванням. Непорушне правило лікування міелосаном в дозі 4-6 мг / добу - зменшення її вдвічі при зниженні рівня лейкоцитів наполовину від вихідної величини і відміна лікування, а потім перехід до підтримує дозам препарату при падінні лейкоцитів до 15 х 103 -20 х 103 в 1 мкл. Це визначається тим, що число лейкоцитів продовжує знижуватися і після відміни препарату, внаслідок чого виникає загроза аплазії. Показанням до призначення міелосана служить встановлення діагнозу хронічного мієлолейкозу, хоча у хворих при дуже повільно розвивається процесі (нерідко у літніх людей) цитостатичну терапію починають лише при прогресуючому збільшенні числа лейкоцитів. Так зване первинне стримуючий лікування спрямоване на придушення плацдарму ще відносно невеликий пухлини. 0;