Тромбоцитопенічна пурпура у дітей

Тромбоцитопенічна пурпура у дітей Алтайський державний медичний університет Факультет удосконалення лікарів Кафедра педіатрії Тромбоцитопенічна пурпура у дітей Методичні рекомендації для лікарів-педіатрів, гематологів, інтернів, клінічних ординаторів та студентів Барнаул- 2003Научний редакторд-р мед. наук, проф. А. В. Федоров Автор д-р мед. наук, проф. О. І. Колеснікова Рецензенти: д-р мед. наук, проф. Г. І. Виходцеваканд. мед. наук, доцент, заст. голови комітету адміністрації Алтайського краю з охорони здоров'я В. А. Бєлоусов У методичних рекомендаціях представлено сучасний стан питання про етіологію, імунологічних аспектах патогенезу, клініці, а також патогенетично обгрунтованому лікуванні та корекції порушень гемостазу при тромбоцитопенічна пурпура у дітей. Зміст I. Вступ II. Тромбоцитопенічна пурпура Патогенез Класифікація, клініка Діагностика, диференціальна діагностика Лікування Диспансеризація Література Список скорочень ГБН гемолітична хвороба новонародженого ГК глюкокортикоїди ТП тромбоцитопенія ТПП тромбоцитопенічна пурпура ІТП идиопатическая тромбоцитопенічна пурпура ПТП посттрансфузійна тромбоцитопенія ВКВ системний червоний вовчак ЦВК циркулюючі імунні комплекси АВН антигени системи груп крові GP мембранні глікопротеїни тромбоцитів HPA тромбоцит-специфічні антигени HLA антигени комплексу гістосумісності PF-4 тромбоцитарний фактор 4M-CSF макрофагальний колонієстимулюючий фактор CMV вірус цитомегалії EBV вірус Ебштейна-Барр ТА-Ig імуноглобуліни, асоційовані з поверхнею клітин Введення Серед причин підвищеної кровоточивості в дитячому віці кількісні (тромбоцитопенії) і якісні (тромбоцитопатії) дефекти тромбоцитів займають одне з провідних місць. На їх частку, за даними Т. Х. Іванової (1975), доводиться 87,5% хворих, тоді як первинні порушення коагуляційного гемостазу виявляються лише у 12,4% дітей, т. Е. В 6,5 рази рідше. Незважаючи на відносно більш рідкісну частоту тромбоцитопеній, у порівнянні з тромбоцитопатії, вони є серйозною гематологічну проблему з ряду причин. По-перше, тромбоцитопенії (ТП) найчастіше є провідним симптомом важкого імунного захворювання тромбоцитопенічна пурпура (ТПП). По-друге, при ТПП високий ризик профузних кровотеч (носових, ниркових, з шлунково-кишкового тракту, маткових у дівчаток пубертатного віку), що становлять загрозу для життя хворого. Внутрішньочерепні крововиливи можуть стати причиною смерті (Є. К. Донюш, 1999). По-третє, ТПП є єдиним захворюванням, що не має чітких патогномонічних клініко-лабораторних симптомів, тому діагноз ТПП поставити дуже складно. Досі він ставиться методом виключення цілого ряду захворювань і синдромів (системний червоний вовчак, мієлодиспластичний синдром, лейкоз та ін.), При яких такий симптом як ТП може виявитися їх початком. Помилки в діагностиці і, отже, лікуванні можуть призвести до непередбачуваних наслідків, у тому числі і при оперативному лікуванні. Щоб уникнути діагностичних помилок необхідно дати чіткі визначення таких понять, як тромбоцитопенія (ТП), пурпура, тромбоцитопенічна пурпура (ТПП) і идиопатическая тромбоцітопенічес-кая пурпура (ІТП). Тромбоцитопенія це всього лише симптом групи захворювань або синдромів, для якого характерне зниження кількості тромбоцитів у крові менше 150 тисяч / мкл. Проте в клінічній практиці, не можна обмежуватися простою констатацією ТП так само, як вважати остаточним діагнозом лихоманку або кашель. Тому при виявленні ТП необхідно встановити її причину. Причинами ТП можуть бути: зниження продукції тромбоцитів в кістковому мозку, підвищене їх споживання і руйнування (секвестрация). Підвищене руйнування тромбоцитів є найчастішою причиною ТП і може статися під дією імунних і неімунних механізмів. Імунні механізми у дітей переважають і лежать в основі патогенезу такого гематологічного захворювання як первинна імунна ТПП (Є. К. Донюш, 1999; М. Willougbi, 1981). Термін пурпура (від латинського purpura дорогоцінна антична фарба темно-багряного кольору, яку добували з пурпурової равлики і застосовували для фарбування тканин) означає появу крововиливів (геморрагий) на шкірі і слизових оболонках. Крововиливи на шкірі можуть бути дрібноточковими (петехії) та / або більш великими плямистими (екхімози). Пурпура з'являється спонтанно лише в тому випадку, коли кількість тромбоцитів у крові знижується нижче 50 000 / мкл. Тобто причиною геморагічного синдрому є тромбоцитопенія. Отже, говорити про ТПП необхідно тоді, коли у хворого має місце геморагічний синдром на фоні зниження кількості тромбоцитів до критичних цифр (50000 / мкл). Термін идиопатическая тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) використовувався до з'ясування імунних механізмів тромбоцітоліза. У зв'язку з цим вважаємо в даний час використання терміна ІТП не доцільним. Найбільш відоме захворювання в групі імунних ТП тромбоцитопенічна пурпура (ТПП) або первинна імунна тромбоцитопенічна пурпура. Саме про це захворювання й піде мова в цих методичних рекомендаціях. Тромбоцитопенічна пурпура ТПП одне з поширених імунних гематологічних захворювань дитячого віку (2, 13). Частота нових епізодів ТПП становить 10-125 випадків захворювання на 100 000 дорослого та дитячого населення в рік (2). При цьому дівчатка і хлопчики хворіють з однаковою частотою. Симптоми ІТП описав ще Гіппократ, але тільки в 1735 році Werlhof виділив ІТП як самостійну нозологічну одиницю і описав її як хвороба плямистих геморагій у молодих жінок, а також описав випадки спонтанного і повного одужання. Цей проникливий лікар описав клініку захворювання приблизно за 150 років до відкриття тромбоцитів! А через 150 років було доведено, що причиною геморагій при хворобі Werlhofa є зменшення кількості тромбоцитів в циркулюючої крові. ТПП класичне імунне захворювання, для якого характерні: ізольована тромболітична тромбоцитопенія (менше 150 000 / мкл, частіше менш 50 000 / мкл) при відсутності інших відхилень при підрахунку формених елементів в мазку крові; генералізований геморагічний синдром; нормальний або підвищений число мегакаріоцитів в кістковому мозку; відсутність у пацієнтів клінічних проявів інших захворювань або факторів, здатних викликати тромбоцитопенію (системний червоний вовчак, ВІЛ-інфекція, лейкоз, міелодисплазії, агаммаглобулінемія, вроджені і спадкові тромбоцитопенії, прийом деяких лікарських препаратів). присутність на поверхні тромбоцитів і в сироватці крові хворих антитромбоцитарних антитіл, що викликають підвищену деструкцію тромбоцитів. Патогенез. В основі патогенезу первинної імунної ТПП лежить руйнування тромбоцитів, навантажених антитілами. Властивостями антитромбоцитарних антитіл можуть володіти імуноглобуліни різних класів: Ig G (92%), Ig М (42%), Ig А (9%). З підкласів Ig G на поверхні тромбоцитів і в сироватці крові хворих ТПП зустрічаються Ig G1,3,4, значно рідше Ig G2. Причому присутність Ig G3 поєднується зазвичай з глибокою ТП менш 10 000 / мкл. Відомо, що альфа-гранули тромбоцитів в нормі містять Ig G і активно виділяють їх при активації кров'яних пластинок. У хворих ТПП кількість Ig G на тромбоцит приблизно в 200 разів перевищує число молекул Ig G на поверхні тромбоцита здорової людини. Тому тривалість життя кров'яних пластинок різко коротшає до декількох годин замість 7-10 днів. У період загострення у більшості пацієнтів з ТПП загальна кількість тромбоцитарних Ig G зростає, при цьому співвідношення між поверхневими і цитоплазматическими пулами Ig G змінюється на користь імуноглобулінів, асоційованих з поверхнею клітин (ТА-Ig). Таким чином, провідна роль у патогенезі ТПП належить ТА-Ig (10). Залежно від механізму утворення антитромбоцитарних антитіл імунні тромбоцитопенії ділять на 4 групи: аллоіммунние, ізоімунні, гетероіммунние і аутоімунні (Л. І. Ідельсон, 1988) табл.1. Таблиця 1 Форми імунних тромбоцитопеній залежно від характеристики антитромбоцитарних антитіл Тип антитіл Захворювання Характеристика антитіл аллоантітел Неонатальна аллоіммунние ТП посттрансфузійним пурпура Рефрактерность до переливання тромбоцитів аллоантітел матері, проникли в організм плоду, спрямовані проти НРА * плода і батька, відсутні на тромбоцитах матері (анти-Zw2 , анти-Br2) аллоантітел проти НРА (анти-Zw2, анти-Br2) аллоантітел проти тромбоцитів донора (ів) зазвичай HLA * НPA і АВН * ізоантитіл Неонатальна імунна ТП Рефрактерность до переливання тромбоцитів ізоантитіл проти неіз-сних антигенів тромбо-цитов плоду або донора (gp IIb / IIIa, gp Ib / IX / V, gp IV) у хворих з тромбастенію Гланцмана, синдромом Бернара-Сульє, дефіцитом gp IV. Гетероіммунние-ні антитіла Вірусні ТП Лікарські ТП Антитіла проти комплексу ліки (вірус) з тромбоцитарним антитілом Аутоантитіла Аутоантитіла матері з аутоімунної ТП, про-нікшего в організм плоду. Аутоантитілапроти анти-генів тромбоцитів gp IIb / IIIa і gp Id / IX. Аутоантитілапроти анти-генів тромбоцитів біль-ного gp IIb / IIIa, gp Ib / IX / V, gp IV, gp V, gp Ia / IIa. * НРА тромбоцит-специфічні антигени; НLA антигени комплексу гістосумісності; АВН антигени системи груп крові людини. Імунні ТПП у дітей можуть розвиватися в різні вікові періоди, в тому числі і неонатальному періоді. Причиною розвитку неонатальної ТП можуть бути 3 категорії антитромбоцитарних антитіл: алло-, з- і аутоантитіла. Як правило, вони відносяться до Ig G і здатні проникати через маточно-плацентарний бар'єр. Відповідно виділяють 3 варіанти неонатальної ТПП: аллоіммунние, з- і трансіммунную неонатальні ТПП. Гетероіммунние (гострі) форми найчастіше зустрічаються у дітей раннього віку і рідше у новонароджених, аутоімунні (хронічні) форми у дітей старшого віку і підлітків. Механізм виникнення неонатальної аллоіммунние ТПП такий же, як і у гемолітичної хвороби новонароджених (ГБН). На відміну від ГБН, аллоіммунние ТПП розвивається у першу дитину жінки. Частота розвитку аллоіммунние ТП становить 1: 2000-5000 живонароджених. Тромбоцити плода, що несуть батьківський антиген, відсутній у клітинах матері, здатні проникати в судинне русло матері під час вагітності або пологів. Якщо вона піддається алоімунізації, то Ig G-антитіла проходять через плаценту і викликають неонатальную тромбоцитопенію. У 70-80% новонароджених в європейській популяції причиною продукції аллоантітел є несумісність батьків по аллоантігенов НРА-1 (Human Platelet Alloantigen), представленому в 2 алельних формах НРА-1а і НРА-1b, що відрізняються заміною лейцину на пролин в 33 положенні молекули gp IIIa . Зазвичай відбувається імунізація матері, гомозиготной по більш рідкісного аллоантігенов НРА-1b, аллоантігенов НРА-1а, присутнім на тромбоцитах батька і плода. Ризик алоімунізації за таким механізмом практично у 100% хворих асоційований з наявністю у матері антигену гістосумісності HLA-DR3 (w52a). Зазвичай вагітність більшою мірою, ніж трансфузія, є чинником імунізації. Розродження протікає зазвичай, так як мати має нормальну кількість тромбоцитів у периферичній крові. Клініка аллоіммунние ТПП варіює від легкої ТП до глибокої (менше 30 000 / мкл). При глибокій ТП протягом декількох годин після народження у дитини може розвинутися генералізований геморагічний синдром. У 10-30% хворих відзначаються внутрішньочерепні крововиливи, причому половина з них відбувається внутрішньоутробно. Якщо вагітність протікає з надзвичайних ризиком внутрішньочерепного крововиливу, в цьому випадку пологи завершують кесаревим розтином, що знижує подібний ризик. ТП є минущою, число пластинок повертається до норми протягом 2-3 тижнів (9). Вірогідність розвитку ТП у наступну дитину в сім'ї 75%. Виразність пурпури буде або такий же, як у першої дитини, або більшої. За аллоіммунние механізму відбувається також розвиток рефрактерності при переливанні тромбоцитарної маси. Антитіла у таких пацієнтів найчастіше спрямовані проти антигенів гістосумісності HLA I класу. У зв'язку з цим у хворих, які потребують тривалої замісної терапії тромбоцитами, важливо проводити підбір донорів по HLA-антигенів, а також прагнути до видалення домішок лейкоцитів з тромбоцитарної маси. Роль алоімунізації по НРА і АВН при цьому невелика і складає 5-10% (13). Посттрансфузійна тромбоцитопенія (ПТП) є рідкісним, але досить серйозним варіантом трансфузійних реакцій. Найчастіше вона зустрічається у жінок, які раніше були імунізовані під час вагітності при переливанні препаратів крові. Характеризується розвитком гострих кровотеч, які є наслідком ізольованої тромбоцитопенії (менше 10 000 / мкл), яка виникає через 7-10 днів після переливання продуктів крові пацієнтам, раніше мали нормальне число тромбоцитів. Більше 90% випадків ПТП пов'язані з алоімунізації до НРА-1 (анти-Zw2 аллоантітел), украй рідко з НРА-5b (анти-Br2 аллоантітел). Механізм розвитку даного стану неясний. Найбільш імовірно, що в ранній фазі імунологічної відповіді відбувається продукція перехресно-реагуючих аллоантітел (13). Ізоімунна неонатальна ТП може розвинутися в результаті продукції ізоантитіл до незмінним антигенів плода gp IIb / IIIa, gp Ib / IX / V і gp IV у жінок з тромбастенію Гланцмана, синдромом Бернара-Сульє і дефіцитом gp IV (13). Однак ці випадки зустрічаються досить рідко. Рефрактерность до переливання тромбоцитів може мати результат в аутоіммунну патологію, так як в результаті частих імунізацій при повторних переливанні починають вироблятися антитіла, що реагують не тільки з тромбоцитами донора, але і з тромбоцитами самого хворого. Рефрактерность до переливання тромбоцитів може також мати місце у хворих з тромбастенію Гланцмана, синдромом Бернара Сулье і дефіцитом gp IV у зв'язку з виробленням у них ізоантитіл до gp IIb / IIIa, gp Ib / IX / V і gp IV при переливанні тромбоцитів здорових донорів. Гетероіммунние (гострі) форми ТПП виникають у більшості дітей (80-90%) раннього віку через 2-3 тижні від початку вірусної інфекції кору, краснухи, вітряної віспи, рідше грипу та аденовірусної інфекції, або в ці ж терміни після вакцинації, т. е. початок пурпури збігається з часом, коли титр антивірусних антитіл найбільш високий. Найчастіше (62% випадків) визначаються Ig M-аутоантитіла, асоційовані з поверхнею клітин. Крім того, гетероіммунние ТП можуть бути викликані і лікарськими препаратами. У патогенезі гетероіммунние (гострих) гаптенового форм ТПП вирішальну роль відіграють гетерофільних антитіла, які утворюють з екзогенним алергеном або гаптеном (наприклад, вірусом або ліками) імунний комплекс. Ці комплекси не мають безпосередній спрямованості до мембрани тромбоцитів, вони адсорбуються на ній пасивно через іммуноглобуліновий фрагмент Fc (тромбоцити мають рецептор Fc). В даному випадку тромбоцити є безневинними спостерігачами, пошкодженими імунологічної реакцією, прямо до них не відноситься. У той же час на тромбоциті може осідати (або тромбоцит його може фагоцитувати) імунний комплекс алерген + якої-небудь антиген організму (наприклад, альбумін або гамма-глобулін) + комплемент, що призводить до лізису тромбоцитів. При алергічних реакціях негайного анафілактичного типу лізис тромбоцитів може статися і без освіти з алергеном гетероіммунние антитіл (з базофілів, пов'язаних через Fc- фрагмент Ig E, можуть вивільнятися фактори, що руйнують тромбоцити). В даний час відомо більше 50 лікарських речовин, які можуть бути причиною гетероіммунние, гаптенового ТП. Серед них хінін, хінідин, гепарин, сульфаніламіди, дипіридамол, фуросемід, саліцилати, дігоксин, бета-блокатори, парацетамол, тіазиди, котрімоксазол, ампіцилін, цефалоспорини, ванкоміцин, левамізол, протисудомні препарати і багато інших. Добре вивчені механізми продукції антитіл при використанні хінін / хінідину і гепарину. Відомо, що хінін / хінідин зв'язується з комплексом gp Ib / IX, рідше з p IIb / IIIa, а гепарин з тромбоцитарним фактором 4 (PF4). В результаті цих взаємодій відбуваються конформаційні зміни білків мембрани тромбоцитів з формуванням нових епітопів (nev epitope), відсутніх спочатку, і виробленням до них лікарсько-індукованих аутоантитіл, які викликають лізис або аглютинацію кров'яних пластинок і розвиток ТП. Клінічні прояви захворювання починаються гостро в перші 2-3 діб або поступово, починаючи з 6 дня після прийому препарату. Відзначається геморагічний синдром, зниження числа тромбоцитів до одиничних. Клініка. Режим. Дієта. дис. ... Канд. мед. наук. дис. ... Канд. мед. наук. дис. ... Канд. мед. наук. дис. ... Докт. мед. наук. дис. ... Докт. мед. наук. с. англ.